Jasper Nuninga

Inleiding

Electroconvulsietherapie (ECT) wordt met succes ingezet bij het behandelen van verschillende psychiatrische beelden, waarvan de depressieve stoornis de meest frequente is (Broek, Birkenhäger, Boer, & Burggraaf, 2010). Ondanks dat ECT al sinds de jaren ’30 van de vorige eeuw wordt ingezet binnen de psychiatrie, is het nog niet duidelijk hoe de positieve effecten, en de cognitieve bijwerkingen van ECT tot stand komen. Daarnaast is het nog niet duidelijk wat de effecten van ECT op het brein precies zijn.

De vraag wat de effecten van bilaterale ECT zijn op de cognitieve vaardigheden en het brein van mensen met een ernstige depressie stond centraal in het proefschrift getiteld: “Electrically induced neuroplasticity: Exploring the effects of electroconvulsive therapy using high-field MRI”. Overkoepelend hebben we met de studies gepresenteerd in het proefschrift geprobeerd te leren wat ECT effectief maakt, en hoe dat in andere, minder invasieve behandelmethoden terug kan komen. In dit artikel presenteren we een korte samenvatting van de belangrijkste hoofdstukken, de belangrijkste bevindingen en de interpretatie hiervan in bredere wetenschappelijke context.

 

 

De belangrijkste resultaten

Cognitie

Een afname in cognitieve vaardigheden na ECT is een van de grootste en meest afschrikwekkende bijwerkingen van ECT (Hebbrecht et al., 2020; Nuninga et al., 2018; Obbels, Verwijk, Bouckaert, & Sienaert, 2017; Vasavada et al., 2017). In het tweede hoofdstuk van het proefschrift (Nuninga et al., 2018) wordt een studie gepresenteerd naar de effecten van bilaterale ECT op de cognitieve vaardigheden van patiënten met een depressie. De hoofdbevinding is dat ECT een negatief effect heeft op de korte termijn op cognitie, maar dat dit negatieve effect, gemiddeld genomen, op de lange termijn weer afneemt (zie figuur 1).

Voor deze studie zijn de cognitieve vaardigheden in meerdere domeinen (verbaal geheugen en leervermogen, visuospatieel geheugen en leervermogen, verbale vloeiendheid/woordproductie, werkgeheugen, verwerkingssnelheid en visuele aandacht) in kaart gebracht voor de ECT behandeling, na 10 ECT sessies en zes maanden na de 10e ECT sessie. Cognitieve bijwerkingen werden gevonden in het verbale domein voor leren, geheugen en woordproductie (p < 0.05; zie figuur 1). Voor elk van deze testen namen de bijwerkingen weer af na zes maanden, en functioneerde de patiënten gemiddeld genomen weer op pre-ECT niveau (figuur 1). Voor visuospatiele vaardigheden werd er zelfs een verbetering gezien van pre-ECT naar follow-up (p < 0.05). Voor de andere domeinen werden er geen verbeteringen, of verslechteringen gevonden na ECT of na zes maanden (p > 0.05). Daarnaast werd er geen verband gevonden tussen het opklaren van de depressie, en de afname (of toename) van cognitieve vaardigheden. Deze resultaten suggereren dat de bijwerkingen van ECT zich los ontwikkelen van het antidepressieve effect van ECT.

fig1.png

Figuur. 1. Ontwikkeling van de cognitieve scores over de tijd in de patiëntengroep. Pre = voor de ECT sessie, post = na 10 sessies, follow-up = 6 maanden na de laatste 10e sessie. * < 0.05, ** p < .001. D-RAVLT = leren en geheugen taak. Verbal fluency = woordproductie taak. Hamilton = depressie schaal. Afbeelding overgenomen van Nuninga et al., (2018), Journal of affective disorders.

Deze resultaten houden betrekking op gemiddelde scores. Dit wil zeggen dat gemiddeld genomen ECT patiënten weer op pre-ECT niveau functioneren. Op individueel niveau lieten vijf patiënten een reductie in testscores zien voor verbaal geheugen, twee patiënten op een test voor woordproductie, drie voor visuele aandacht en twee voor visuele aandacht en taak-flexibiliteit. Ondanks dat ECT een positief effect had op depressieve symptomen (p < 0.001), stegen de scores van de tests niet uit boven het niveau pre-ECT. Aangezien het bekend is dat depressie op zichzelf ook negatief effect heeft op cognitie (Rock, Roiser, Riedel, & Blackwell, 2014), valt te hypothetiseren dat als de depressie opklaart, het effect op cognitie ook verdwijnt. Gegeven dat de scores niet uitstijgen boven pre-ECT levels, is het niet mogelijk om langere, verborgen effecten van ECT op cognitie uit te sluiten. Desalniettemin is het in deze context belangrijk om op te merken dat zelfs bij patiënten die van hun depressie af zijn door andere soorten behandeling, een beperking in cognitie een belangrijk restsymptoom is (Semkovska et al., 2019).

Samenvattend laat deze studie zien dat bilaterale ECT korte termijn effecten heeft op de cognitieve vaardigheden van patiënten met een depressie, en dat deze effecten gemiddeld genomen weer bijtrekken na zes maanden.

 

Gyrus dentatus volume

Sinds de opkomst van beeldvormende technieken om hersenstructuren in kaart te brengen is er veel onderzoek gedaan naar de effecten van ECT op het brein. Een robuuste en consistent gerepliceerde bevinding is dat na een ECT behandeling het volume van de hippocampus significant toeneemt (Gbyl & Videbech, 2018; Oltedal et al., 2018; Takamiya et al., 2018). In hoofdstuk drie (Nuninga et al., 2019) van het proefschrift laten we met behulp een ultrahoge resolutie 7T MRI-scanner zien dat deze volumetoename zich beperkt tot de gyrus dentatus (DG), de enige regio (naast de subventriculaire zone) in het brein waar neurogenese plaatsheeft bij volwassen zoogdieren.

Wat het biologische mechanisme is waardoor de hippocampus in volume toeneemt is niet duidelijk. In het preklinische model van ECT, ECS genaamd, is het herhaaldelijk aangetoond dat ECS een sterk stimulerend effect heeft op neurogenese in de DG van de hippocampus (Ito et al., 2010; Madsen et al., 2000; Nakamura et al., 2013; Perera et al., 2007). Als ECT ook neurogenese stimuleert bij mensen, dan valt te verwachten dat de volume toename van de hippocampus zich beperkt tot de DG. Als er andere processen plaatshebben (zoals oedeemvorming) dan valt te verwachten dat dit voor de gehele hippocampus geldt. Dit zou betekenen dat alle subvelden van de hippocampus in volume zouden toenemen. Om deze hypothese te testen hebben we de hersenen van patiënten met een depressie voor en na de ECT behandeling in kaart gebracht met een 7T MRI scanner. Het gebruik van een 7T MRI scanner stelde ons in staat de kleine substructuren van de hippocampus met een hoge accuratesse te meten en te segmenteren. De resultaten laten zien dat het volume van de DG significant in volume toeneemt na 10 ECT sessies (p < 0.001; zie figuur 2). Deze volume verandering bedroeg 75 mm3, een kleine 10% procent van het totale volume van de DG. Er werd geen volume toename gevonden in de andere subvelden van de hippocampus noch in elk van de subvelden van de controle subjecten. Deze volume verandering was gerelateerd aan de afname van de depressiescores binnen personen, suggererend dat hoe sterker de volume verandering in de DG, hoe sterker het effect van de ECT op de depressie was. Daarnaast konden de volumes van de DG (linker en rechter DG samen) op baseline de grootte van het antidepressieve effect voorspellen.

De biologische basis van de volume verandering in de DG blijft onduidelijk. Gezien de sterke en robuuste toename in neurogenese na ECS, zouden de huidige bevindingen ook kunnen wijzen op neurogenese. Echter, andere functionele neuroplastische processen, zoals synaptogenese, angiogenese of gliogenese, zouden ook bij kunnen dragen aan het effect. Daarnaast zouden minder positieve processen, zoals oedeemvorming ook kunnen bijdragen aan volumeveranderingen (al valt te verwachten dat dit in alle subvelden zou optreden). Het volgende hoofdstuk (zie beneden) gaat hier verder op in.

fig2.png

Figuur 2. De effecten van ECT op de gyrus dentatus. Het bovenste figuur is een weergave van de locatie en de vorm van de DG. Letters: A) coronale scan van brein. B) Uitvergroting van de segmentatie van de subvelden van de hippocampus C) 3D weergave van de segmentatie van de hippocampus (boven) en DG (onder). Kleurcodering: blauw = DG, rood = CA1, turquoise = subiculum, geel = entorhinal cortex. Het tweede figuur laat de toename van de DG-volume zien in patiënten. ** = p <0.001. Afbeeldingen overgenomen van Nuninga et al., (2019), Molecular Psychiatry

fig3.png

Figuur 3. Diffusivitieit en perfusie van de hippocampus. Links in het figuur wordt de diffusiviteit (boven) en perfusie (onder) van de hippocampus getoond voor de ECT. Rechts wordt de diffusiviteit (boven) en perfusie (onder) getoond van de hippocampus na de ECT. In het midden wordt de afname in beide parameters getoond voor linker en de rechter hippocampus.
 

Oedeem, angiogenese en neuroplasitciteit

In hoofdstuk 5 wordt een studie gepresenteerd dat onderzoekt of de volumeveranderingen in de hippocampus en de DG verklaard zouden kunnen worden door neuroplasticiteit, angiogenese of juist door oedeemvorming.

In deze studie worden bij patiënten voor ECT en na 10 behandelingen een intravoxel incoherent motion scan (IVIM; een specifieke diffusie gewogen scan) en een arterial spin labelling (ASL) scan afgenomen. Middels de IVIM scan is er gekeken naar de perfusie van de hippocampus (perfusiefractie f en pseudodiffusie D*), en naar de mean diffusivity (MD). Met de ASL scan is er ook gekeken naar de perfusie van de hippocampus. Als vasogeen oedeem de volume verandering van de hippocampus zou verklaren, dan valt te verwachten dat de MD omhoog gaat: hoe meer vocht er in de structuur komt hoe hoger de diffusiviteit. Als neuroplasticiteit echter een rol speelt dan zal de MD juist dalen: diffusiviteit daalt doordat nieuwe neuronen, synapsen, axonen, glia de extracellulaire opnemen. Als er angiogenese plaatsvindt, dan zal de perfusie van de hippocampus toenemen (gereflecteerd in een verhoogde IVIM parameters en verhoogde ASL waarden).

Na 10 ECT sessies bleek de MD en de f van de hippocampus gedaald te zijn. De overige perfusie maten (inclusief de ASL data) lieten geen verandering zien. Samen suggereren deze bevindingen dat ECT de neuroplasticiteit van de hippocampus stimuleert en dat oedeemvorming geen rol speelt bij de volume toename van de hippocampus.

 

 

De discussie

Neuroplasticiteit

In het proefschrift worden twee studies gepresenteerd die suggereren dat een van de neurobiologische effecten van ECT het stimuleren van neuroplasticiteit in de hippocampus (en waarschijnlijk neurogenese in de gyrus dentatus) is (Nuninga et al., 2019, 2020). In het preklinische model van ECT is neurogenese een sterk en vaak gerepliceerd effect van ECS (Ito et al., 2010; Madsen et al., 2000; Nakamura et al., 2013; Olesen, Wörtwein, Folke, & Pakkenberg, 2017; Parent, 2007; Perera et al., 2007). Naast neurogenese is het aangetoond dat ECS diverse neuroplastische processen in de hippocampus stimuleert, zoals synaptogenese, toename aan vertakkingen van dendrieten, angiogenese (Chen, Madsen, Wegener, & Nyengaard, 2009; Ekstrand, Hellsten, Wennström, & Tingström, 2008; Newton, Girgenti, Collier, & Duman, 2006; Vaidya, Siuciak, Du, & Duman, 1999; Wennström, Hellsten, Ekdahl, & Tingström, 2003). De toename in volume van de gyrus dentatus, de afwezigheid van bewijs voor vasogeen oedeem, en de afname van diffusiviteit (in de gehele hippocampus), suggereren dat ECT dezelfde effecten heeft in het brein van mensen met een depressie, en dat deze effect samen hangen met het antidepressieve effect van ECT. In een vervolg studie hebben we geen duidelijk bewijs gevonden voor neurogenese in de andere neurogene zone van het brein: de subventriculaire zone (Nuninga et al., 2021, submitted).

Hoewel de bevindingen correlationeel van aard zijn, sluiten de bevindingen aan bij de neurogene hypothese van depressie. De neurogene hypothese van depressie stelt dat 1) een afname van neurogenese in de gyrus dentatus (op zijn minst deels) verantwoordelijk is voor het ontstaan en in standhouden van de depressie, en dat 2) het simuleren van neurogenese leidt tot het opklaren van de depressie (Eisch & Petrik, 2012; Miller & Hen, 2015; Petrik, Lagace, & Eisch, 2012). Ondanks dat deze hypothese in de afgelopen jaren steun heeft ontvangen, hebben met name studies die het eerste deel van de hypothese testten (is afgenomen neurogenese verantwoordelijk voor depressie?) conflicterende resultaten opgeleverd (Anacker & Hen, 2017; Petrik et al., 2012). Daarnaast hebben studies laten zien dat neurogenese verantwoordelijk is voor sommige effecten van antidepressiva maar niet voor alle (Anacker & Hen, 2017). Voor ECT kan het ook zo zijn dat slechts een deel van de positieve effecten te verklaren valt door neurogenese.

Aangenomen dat depressie een heterogene stoornis is, met waarschijnlijk een complexe interactie aan luxerende en etiologische factoren, valt het aannemelijk te maken dat juist de vormen van depressie (zo niet alle vormen) waar verminderde neurogenese een rol speelt in de etiologie van de depressie zich lenen voor neurogenese stimulerende behandelingen. Als dat klopt, dan is het van belang om juist de groep van patiënten waar verminderde neurogenese een belangrijke etiologische factor is deze behandeling te bieden. Een potentiele manier om uit te zoeken welke patiënten dit zijn, is om te testen voor cognitieve processen die afhankelijk zijn van een goedwerkende gyrus dentatus. Enkele processen die afhankelijk zijn van de DG, zijn pattern separation (PS; het vermogen om tussen zeer gelijkende situaties onderscheid te maken) en cognitieve flexibiliteit voor leren en geheugen (Bakker, Kirwan, Miller, & Stark, 2008; Epp, Silva Mera, Köhler, Josselyn, & Frankland, 2016; Leutgeb, Leutgeb, Moser, & Moser, 2007). Met name voor PS is het aangetoond dat neurogenese een belangrijke factor is het reguleren en mediëren van deze taak (Anacker & Hen, 2017; Clelland et al., 2009; Epp et al., 2016). Moeite met het uitvoeren van deze taak, bijvoorbeeld gemeten met de Mnemonic Similarity Task (MST), zou dus DG disfunctie en afgenomen neurogenese kunnen reflecteren (Anacker & Hen, 2017; Bakker et al., 2008; Brock Kirwan et al., 2012; Das, Ivleva, Wagner, Stark, & Tamminga, 2014; Déry et al., 2013; Kirwan & Stark, 2007; Stark, Yassa, Lacy, & Stark, 2013; Wesnes, Annas, Basun, Edgar, & Blennow, 2014; Yassa & Stark, 2011). Als dat inderdaad zo is, dan zou vervolgonderzoek kunnen onderzoeken of de prestatie op taken zoals de MST een voorspellende waarde heeft voor respons op neurogenese stimulerende behandelingen. Dit zou ook betekenen dat deze patiënten getest kunnen worden op DG-afhankelijke cognitieve beperkingen, zonder dat zij gescand hoeven te worden met een MRI scanner. Als de mogelijkheid bestaat om op basis van de prestatie op de MST, en andere variabelen met predictieve waarde, de behandelrespons van ECT te voorspellen, dan wordt het risico verkleind om ECT toe te passen zonder resultaat. Daarnaast worden patiënten niet alleen minder snel blootgesteld aan het risico op het ontwikkelen van bijwerkingen zonder behandelrespons, het voorkomt ook de grote teleurstelling van patiënten wanneer het blijkt dat ECT geen effect heeft gehad. Daarnaast draagt het bij aan een kosten-effectieve inzet van ECT.

Als ECT als een neurogenese-stimulerende behandeling wordt benaderd, dan is het nodig om op te merken dat er een discrepantie bestaat tussen de tijd waarmee ECT effectief kan zijn (de eerste antidepressieve effecten kunnen al na enkele sessies zichtbaar zijn) en de tijd dat volwassen neuronen volledig functioneel geïntegreerd worden in de hippocample circuits. Het duurt bijvoorbeeld 2-3 weken voor neuronen om te integreren in bestaande hippocampale netwerken, maar rond de 8 weken en langer om volledig volwassen te worden (Anacker & Hen, 2017). Dit betekent dat patiënten significante verbeteringen in hun stemming merken voordat neuronen volwassen zijn geworden. Dit suggereert dat de antidepressieve effecten van ECT niet volledig toe te schrijven kunnen zijn aan nieuwe volwassen neuronen. Andere neuroplastische processen (zoals synaptogenese, gliogenese), die gelijktijdig en sneller kunnen optreden dan neurogenese, zouden ook kunnen bijdragen aan het antidepressieve effect van ECT. Om een beter te begrijpen hoe en waarom ECT werkt, is het in toekomstig onderzoek belangrijk om uit te zoeken welke effecten toe te schrijven zijn aan neurogenese, en welke aan andere neuroplastische processen.

 

Bijwerkingen

Voor de meeste patiënten geldt dat de cognitieve bijwerkingen voor ECT tijdelijk zijn (Nuninga et al., 2018; Vasavada et al., 2017). Echter, op individueel blijkt dat sommige mensen langer last houden van cognitieve beperkingen na hun ECT behandeling (Hebbrecht et al., 2020; Nuninga et al., 2018). Cognitieve bijwerkingen, en in het bijzonder geheugenklachten na ECT zijn verontrustende bijwerkingen voor de patiënten. Deze bijwerkingen zorgen voor angst voor de behandeling (“raak ik straks mijn herinneringen kwijt?”) en stress na de behandeling als er klachten blijken te zijn ontstaan (Frank Koopowitz, Chur-Hansen, Reid, & Blashki, 2003; Griffiths & O’Neill-Kerr, 2019; Rush, McCarron, & Lucey, 2007; Vann Jones & McCollum, 2019; Verwijk, Obbels, Spaans, & Sienaert, 2017). Het verhelpen, of het voorkomen van deze bijwerkingen is een belangrijke volgende stap in het verbeteren van ECT. Preklinisch onderzoek toont aan dat ECS de cholinerge zenuwuitlopers in de hippocampus aantast, en dat dit correleert met de cognitieve bijwerkingen van ECS (van Buel et al., 2017). Het gebruik van een acetylcholinesterase inhibitor zou een beschermende werking kunnen bieden tegen dit proces, en de bijbehorende bijwerkingen (Henstra et al., 2017; van Buel et al., 2017).

Retrograde amnesie is een belangrijke, maar zeer lastig te bestuderen bijwerking van ECT (Fraser, O’Carroll, & Ebmeier, 2008; Prudic, Peyser, & Sackeim, 2000; Sackeim, 2014; Semkovska & McLoughlin, 2013, 2014). Patiënten die last hebben van deze klachten hebben moeite met het ophalen van persoonlijke herinneringen, iets dat als zeer verontrustend kan worden ervaren door de patiënt zelf. Sommige onderzoeken wijzen uit dat autobiografische geheugenklachten gemeten met objectieve tests wegtrokken na 6 maanden, terwijl juist andere onderzoeken lieten zien dat patiënten op meer subjectieve maten van autobiografisch geheugen, klachten rapporteerden langer dan 6 maanden na hun laatste ECT behandeling (Fraser et al., 2008). Echter, andere studies lieten weer verbeteringen zien in subjectieve geheugenklachten (Vann Jones & McCollum, 2019). Vervolgonderzoek met betrouwbare maten voor autobiografische geheugenklachten (zoals de Columbia University Autobiographical Memory Interview; Sackeim, 2014) in combinatie met kwantificatie van de subjectieve ervaring van patiënten is nodig om in beeld te krijgen hoe retrograde amnesie een rol speelt bij ECT.

Aangezien veel van de angst en het stigma rond ECT relateert aan de cognitieve bijwerkingen en geheugenklachten, is het belangrijk om te onderzoeken welke biologische mechanismen ten grondslag liggen aan deze bijwerkingen, en hoe ze voorkomen dan wel genezen kunnen worden. Als ECT inderdaad een neurogenese stimulerende behandeling is, dan zou het kunnen dat neurogenese ook een rol speelt bij de cognitieve bijwerkingen van ECT. Nieuwe neuronen die functioneel integreren in bestaande hippocampale circuits, hermodelleren deze ciruits, gaan de concurrentie aan met bestaande neuronen (en hun connecties), vormen nieuwe synaptische verbindingen, en zouden zelfs synaptische connecties van ‘oude’ neuronen kunnen vervangen (Akers et al., 2014; Anacker & Hen, 2017; Toni et al., 2008, 2007; Yasuda et al., 2011). Geheugensporen [i.e., populaties van neuronen en verbindingen die voor een bepaalde herinnering coderen: memory engrams (Tonegawa, Liu, Ramirez, & Redondo, 2015)] zouden door de nieuwe neuronen die integreren in deze circuits verstoord kunnen raken, met amnesie als gevolg (Anacker & Hen, 2017). Dit wordt ook voorspeld door computationele modellen van geheugen en neurogenese (Weisz & Argibay, 2012), en wordt ook geopperd als verklaring en onderliggend mechanisme achter infantiele amnesie [het onvermogen om herinneringen uit onze vroege kindertijd op te halen (Akers et al., 2014)]. In lijn met deze resultaten is het aangetoond dat het stimuleren van neurogenese pasgeleerde herinneringen in volwassen muizen doet vervagen (Akers et al., 2014). Gegeven dat ECT neurogenese kan stimuleren in mensen, zou het zo kunnen zijn dat deze neuronen functioneel integreren in geheugensporen en daarbij retrograde amnesie induceren. Ondanks het speculatieve karakter van deze hypothese is het gerechtvaardigd voor vervolgonderzoek om deze hypothese te onderzoeken.

 

 

Overwegingen

Uiteraard hebben de studies gepresenteerd in dit proefschrift methodologische limitaties. Allereerst is de grootte van de sample beperkt. Hierdoor is het belangrijk de studies te zien als hypothese-genererend, en niet als bevestigend. Dat wil zeggen, grote studies met eenzelfde opzet moeten de resultaten gevonden in deze studies repliceren, dan wel weerleggen. Een tweede limitatie is dat ondanks een 7T MRI scanner zeer goed de subvelden van de hippocampus in kaart kan brengen, directe neuroplastische en neurochemische effecten zijn er niet mee te bestuderen. Dit heeft ons ervan weerhouden om direct cellen, axonen en synapsen te observeren. Positron Emission Tomography (PET) zou een manier kunnen zijn om het effect van ECT op de dichtheid van synapsen te kunnen observeren, al is er nog geen duidelijke en valide marker voor neurogenese. Momenteel zou alleen postmortem onderzoek inzicht kunnen bieden in de cellulaire effecten van ECT op het brein in mensen. Echter, dit type onderzoek heeft zijn eigen limitaties en er kan geen gebruik worden gemaakt van intra-individuele longitudinale data. Dus, ondanks dat volume vergroting in combinatie met afname in diffusiviteit een sterke aanwijzing is voor neuroplasitciteit, is het belangrijk in acht te nemen dat geen van deze processen direct is bestudeerd en dat dit zeer uitdagend is.

Een andere limitatie zijn de meetmomenten in deze studie. Ondanks dat de bevindingen uit een longitudinale studie komen is het lastig aan te wijzen hoe de causaliteit verloopt van de veranderingen gevonden in de studies. ECT zorgt voor snelle veranderingen in stemming en in hersenstructuur. In onze studies hanteerden wij een tijdsinterval van 5 weken tussen de pre- en de postmeting. Dit tijdsinterval is te groot om te observeren wat er eerder kwam en laat een belangrijke vraag onbeantwoord: gingen de volume- en diffusiviteitsveranderingen de klinische effecten voor, of andersom? Als veranderingen in hersenstructuur optreden voor klinische effecten, dan zou dat een sterke aanwijzing zijn voor causaliteit. Echter, gezien de spaarzaamheid in meetmomenten kunnen harde conclusies met betrekking tot causaliteit niet getrokken worden.

 

 

Klinische implicaties

Zoals beschreven in de eerste alinea van de overwegingen zijn de studies die hier gepresenteerd werden klein in grootte van de sample. Dit betekent dat de resultaten eerst gerepliceerd moeten worden alvorens de studies directe klinische implicaties hebben. Echter, er zijn wel potentiele klinische implicaties aan te wijzen mochten de resultaten gerepliceerd worden. In het hoofdstuk over volumeveranderingen van de DG hebben we aangetoond dat volumevergroting van de DG samenhangt met afname in klinische symptomen. Tevens werd er gevonden dat het volume van de DG op baseline voorspellend was voor de grootte van het klinische effect na 10 sessies. Mocht dit effect stand houden in grote studies, en met name in studies waar gebruik gemaakt wordt van een klinisch bruikbare 3 tesla MRI scanner, dan zou dit als marker kunnen dienen om mensen in te lichten over het te verwachten effect van hun ECT behandeling.

Hierop voortbordurend is het interessant om te onderzoeken DG volume op baseline gecorreleerd is aan bepaalde cognitieve taken die samenhangen met de functie van de DG (zoals pattern separation). Als dit inderdaad zo is, dan rijst de vraag: kan de prestatie op een pattern seperation taak gebruikt worden als voorspeller voor het ECT effect? Dit maakt de voorspelbaarheid van het effect klinisch meer haalbaar om te meten, en het is een meer kosteneffectieve manier vergeleken met een MRI-scanner. Samen met andere predictoren zou bovenstaand een belangrijk inzicht kunnen bieden aan de patiënt over de kans dat hij/zij/hen zal reageren op een ECT behandeling. Daarbij komt dat als we een accuraat predictiemodel hebben (voor zowel het antidepressieve effect, als de bijwerkingen) dan zou ECT eerder in het proces kunnen worden ingezet waarbij het risico op non-respons en cognitieve bijwerkingen verminderd wordt.

Mocht neurogenese, of breder, neuroplasticiteit inderdaad een belangrijke rol spelen in de effectiviteit van ECT, dan is het van belang andere vormen van neuroplasticiteit-stimulerende behandelingen te ontwikkelen die minder intensief zijn voor de patiënt. Voorbeelden hiervan zouden kunnen zijn intermittent fasting, sporten, cognitieve trainingen, of juist een combinatie van deze en meerdere factoren.

 

 

Algemene conclusie

ECT is een behandeling met een lange historie. Het wordt gezien als een effectieve en veilige behandeling voor zware en persisterende depressies. De exacte effecten van ECT op het brein, en met name hoe en waarom ECT werkt, blijft onbekend. In het proefschrift worden studies gepresenteerd die het effect van ECT op het brein onderzoeken. De studies laten zien dat ECT cognitieve bijwerkingen heeft op de korte termijn, en dat er structurele veranderingen optreden in het brein na 10 sessies. Deze veranderingen suggereren dat ECT de neuroplasticiteit van het brein, en met name de hippocampus, stimuleert. Belangrijke vervolgstappen zijn het repliceren van de resulteren in grotere samples met 3T MRI scanners, het onderzoeken van causaliteit, ontwikkelen van een predictiemodel en het beperken van

 

 

Referenties

Akers, K. G., Martinez-Canabal, A., Restivo, L., Yiu, A. P., De Cristofaro, A., Hsiang, H.-L., … Frankland, P. W. (2014). Hippocampal Neurogenesis Regulates Forgetting During Adulthood and Infancy. Science, 344(6184), 598–602. https://doi.org/10.1126/science.1248903

Anacker, C., & Hen, R. (2017). Adult hippocampal neurogenesis and cognitive flexibility — linking memory and mood. Nature Reviews Neuroscience, 18(6), 335–346. https://doi.org/10.1038/nrn.2017.45

Bakker, A., Kirwan, C. B., Miller, M., & Stark, C. E. L. (2008). Pattern Separation in the Human Hippocampal CA3 and Dentate Gyrus. Science, 319(5870), 1640–1642. https://doi.org/10.1126/science.1152882

Brock Kirwan, C., Hartshorn, A., Stark, S. M., Goodrich-Hunsaker, N. J., Hopkins, R. O., & Stark, C. E. L. (2012). Pattern separation deficits following damage to the hippocampus. Neuropsychologia, 50(10), 2408–2414. https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2012.06.011

Broek, W. W. Van Den, Birkenhäger, T., Boer, D. de, & Burggraaf, J. (2010). Richtlijn Elektroconvulsietherapie. Nederlandse Vereniging Voor Psychiatrie, 1–36.

Chen, F., Madsen, T. M., Wegener, G., & Nyengaard, J. R. (2009). Repeated electroconvulsive seizures increase the total number of synapses in adult male rat hippocampus. European Neuropsychopharmacology, 19(5), 329–338. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2008.12.007

Clelland, C. D., Choi, M., Romberg, C., Clemenson, G. D., Fragniere, A., Tyers, P., … Bussey, T. J. (2009). A Functional Role for Adult Hippocampal Neurogenesis in Spatial Pattern Separation. Science, 325(5937), 210–213. https://doi.org/10.1126/science.1173215

Das, T., Ivleva, E. I., Wagner, A. D., Stark, C. E. L., & Tamminga, C. A. (2014). Loss of pattern separation performance in schizophrenia suggests dentate gyrus dysfunction. Schizophrenia Research, 159(1), 193–197. https://doi.org/10.1016/j.schres.2014.05.006

Déry, N., Pilgrim, M., Gibala, M., Gillen, J., Wojtowicz, J. M., MacQueen, G., & Becker, S. (2013). Adult hippocampal neurogenesis reduces memory interference in humans: opposing effects of aerobic exercise and depression. Frontiers in Neuroscience, 7. https://doi.org/10.3389/fnins.2013.00066

Eisch, A. J., & Petrik, D. (2012). Depression and Hippocampal Neurogenesis: A Road to Remission? Science, 338(6103), 72–75. https://doi.org/10.1126/science.1222941

Ekstrand, J., Hellsten, J., Wennström, M., & Tingström, A. (2008). Differential inhibition of neurogenesis and angiogenesis by corticosterone in rats stimulated with electroconvulsive seizures. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 32(6), 1466–1472. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2008.05.012

Epp, J. R., Silva Mera, R., Köhler, S., Josselyn, S. A., & Frankland, P. W. (2016). Neurogenesis-mediated forgetting minimizes proactive interference. Nature Communications, 7(1), 10838. https://doi.org/10.1038/ncomms10838

Frank Koopowitz, L., Chur-Hansen, A., Reid, S., & Blashki, M. (2003). The Subjective Experience of Patients who Received Electroconvulsive Therapy. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 37(1), 49–54. https://doi.org/10.1046/j.1440-1614.2003.01108.x

Fraser, L. M., O’Carroll, R. E., & Ebmeier, K. P. (2008). The Effect of Electroconvulsive Therapy on Autobiographical Memory. The Journal of ECT, 24(1), 10–17. https://doi.org/10.1097/YCT.0b013e3181616c26

Gbyl, K., & Videbech, P. (2018). Electroconvulsive therapy increases brain volume in major depression: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica. https://doi.org/10.1111/acps.12884

Griffiths, C., & O’Neill-Kerr, A. (2019). Patients’, Carers’, and the Public’s Perspectives on Electroconvulsive Therapy. Frontiers in Psychiatry, 10. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00304

Hebbrecht, K., Giltay, E. J., Birkenhäger, T., Sabbe, B., Verwijk, E., Obbels, J., … Van Diermen, L. (2020). Cognitive change after electroconvulsive therapy in mood disorders measured with the Montreal Cognitive Assessment. Acta Psychiatrica Scandinavica. https://doi.org/10.1111/acps.13231

Henstra, M. J., Jansma, E. P., van der Velde, N., Swart, E. L., Stek, M. L., & Rhebergen, D. (2017). Acetylcholinesterase inhibitors for electroconvulsive therapy-induced cognitive side effects: a systematic review. International Journal of Geriatric Psychiatry, 32(5), 522–531. https://doi.org/10.1002/gps.4702

Ito, M., Seki, T., Liu, J., Nakamura, K., Namba, T., Matsubara, Y., … Arai, H. (2010). Effects of repeated electroconvulsive seizure on cell proliferation in the rat hippocampus. Synapse, 64(11), 814–821. https://doi.org/10.1002/syn.20796

Kirwan, C. B., & Stark, C. E. L. (2007). Overcoming interference: An fMRI investigation of pattern separation in the medial temporal lobe. Learning &amp; Memory, 14(9), 625–633. https://doi.org/10.1101/lm.663507

Leutgeb, J. K., Leutgeb, S., Moser, M.-B., & Moser, E. I. (2007). Pattern Separation in the Dentate Gyrus and CA3 of the Hippocampus. Science, 315(5814), 961–966. https://doi.org/10.1126/science.1135801

Madsen, T. M., Treschow, A., Bengzon, J., Bolwig, T. G., Lindvall, O., & Tingström, A. (2000). Increased neurogenesis in a model of electroconvulsive therapy. Biological Psychiatry, 47(12), 1043–1049. https://doi.org/10.1016/S0006-3223(00)00228-6

Miller, B. R., & Hen, R. (2015). The current state of the neurogenic theory of depression and anxiety. Current Opinion in Neurobiology, 30, 51–58. https://doi.org/10.1016/j.conb.2014.08.012

Nakamura, K., Ito, M., Liu, Y., Seki, T., Suzuki, T., & Arai, H. (2013). Effects of single and repeated electroconvulsive stimulation on hippocampal cell proliferation and spontaneous behaviors in the rat. Brain Research, 1491, 88–97. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2012.10.052

Newton, S. S., Girgenti, M. J., Collier, E. F., & Duman, R. S. (2006). Electroconvulsive seizure increases adult hippocampal angiogenesis in rats. European Journal of Neuroscience, 24(3), 819–828. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2006.04958.x

Nuninga, J. O., Claessens, T. F. I., Somers, M., Mandl, R., Nieuwdorp, W., Boks, M. P., … Sommer, I. E. C. (2018). Immediate and long-term effects of bilateral electroconvulsive therapy on cognitive functioning in patients with a depressive disorder. Journal of Affective Disorders, 238, 659–665. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.06.040

Nuninga, J. O., Mandl, R. C. W., Boks, M. P., Bakker, S., Somers, M., Heringa, S. M., … Sommer, I. E. C. (2019). Volume increase in the dentate gyrus after electroconvulsive therapy in depressed patients as measured with 7T. Molecular Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0392-6

Nuninga, J. O., Mandl, R. C. W., Froeling, M., Siero, J. C. W., Somers, M., Boks, M. P., … Sommer, I. E. C. (2020). Vasogenic edema versus neuroplasticity as neural correlates of hippocampal volume increase following electroconvulsive therapy. Brain Stimulation, 13(4), 1080–1086. https://doi.org/10.1016/j.brs.2020.04.017

Obbels, J., Verwijk, E., Bouckaert, F., & Sienaert, P. (2017). ECT-Related Anxiety. The Journal of ECT, 33(4), 229–236. https://doi.org/10.1097/YCT.0000000000000383

Olesen, M. V., Wörtwein, G., Folke, J., & Pakkenberg, B. (2017). Electroconvulsive stimulation results in long-term survival of newly generated hippocampal neurons in rats. Hippocampus, 27(1), 52–60. https://doi.org/10.1002/hipo.22670

Oltedal, L., Narr, K. L., Abbott, C., Anand, A., Argyelan, M., Bartsch, H., … Dale, A. M. (2018). Volume of the human hippocampus and clinical response following electroconvulsive therapy. Biological Psychiatry. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.05.017

Parent, J. M. (2007). Adult neurogenesis in the intact and epileptic dentate gyrus. Progress in Brain Research, 163, 529–817. https://doi.org/10.1016/S0079-6123(07)63028-3

Perera, T. D., Coplan, J. D., Lisanby, S. H., Lipira, C. M., Arif, M., Carpio, C., … Dwork, A. J. (2007). Antidepressant-Induced Neurogenesis in the Hippocampus of Adult Nonhuman Primates. Journal of Neuroscience, 27(18), 4894–4901. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0237-07.2007

Petrik, D., Lagace, D. C., & Eisch, A. J. (2012). The neurogenesis hypothesis of affective and anxiety disorders: Are we mistaking the scaffolding for the building? Neuropharmacology, 62(1), 21–34. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2011.09.003

Prudic, J., Peyser, S., & Sackeim, H. A. (2000). Subjective memory complaints: a review of patient self-assessment of memory after electroconvulsive therapy. The Journal of ECT, 16(2), 121–132. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10868322

Rock, P. L., Roiser, J. P., Riedel, W. J., & Blackwell, A. D. (2014). Cognitive impairment in depression: a systematic review and meta-analysis. Psychological Medicine, 44(10), 2029–2040. https://doi.org/10.1017/S0033291713002535

Rush, G., McCarron, S., & Lucey, J. V. (2007). Patient attitudes to electroconvulsive therapy. Psychiatric Bulletin, 31(6), 212–214. https://doi.org/10.1192/pb.bp.106.011486

Sackeim, H. A. (2014). Autobiographical Memory and Electroconvulsive Therapy. The Journal of ECT, 30(3), 177–186. https://doi.org/10.1097/YCT.0000000000000117

Semkovska, M., & McLoughlin, D. M. (2013). Measuring Retrograde Autobiographical Amnesia Following Electroconvulsive Therapy. The Journal of ECT, 29(2), 127–133. https://doi.org/10.1097/YCT.0b013e318279c2c9

Semkovska, M., & McLoughlin, D. M. (2014). Retrograde Autobiographical Amnesia After Electroconvulsive Therapy. The Journal of ECT, 30(3), 187–188. https://doi.org/10.1097/YCT.0000000000000122

Semkovska, M., Quinlivan, L., O’Grady, T., Johnson, R., Collins, A., O’Connor, J., … Gload, T. (2019). Cognitive function following a major depressive episode: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 6(10), 851–861. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30291-3

Stark, S. M., Yassa, M. A., Lacy, J. W., & Stark, C. E. L. (2013). A task to assess behavioral pattern separation (BPS) in humans: Data from healthy aging and mild cognitive impairment. Neuropsychologia, 51(12), 2442–2449. https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2012.12.014

Takamiya, A., Chung, J. K., Liang, K., Graff-Guerrero, A., Mimura, M., & Kishimoto, T. (2018). Effect of electroconvulsive therapy on hippocampal and amygdala volumes: systematic review and meta-analysis. The British Journal of Psychiatry, 212(01), 19–26. https://doi.org/10.1192/bjp.2017.11

Tonegawa, S., Liu, X., Ramirez, S., & Redondo, R. (2015). Memory Engram Cells Have Come of Age. Neuron, 87(5), 918–931. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.08.002

Toni, N., Laplagne, D. A., Zhao, C., Lombardi, G., Ribak, C. E., Gage, F. H., & Schinder, A. F. (2008). Neurons born in the adult dentate gyrus form functional synapses with target cells. Nature Neuroscience, 11(8), 901–907. https://doi.org/10.1038/nn.2156

Toni, N., Teng, E. M., Bushong, E. A., Aimone, J. B., Zhao, C., Consiglio, A., … Gage, F. H. (2007). Synapse formation on neurons born in the adult hippocampus. Nature Neuroscience, 10(6), 727–734. https://doi.org/10.1038/nn1908

Vaidya, V. A., Siuciak, J. A., Du, F., & Duman, R. S. (1999). Hippocampal mossy fiber sprouting induced by chronic electroconvulsive seizures. Neuroscience, 89(1), 157–166. https://doi.org/10.1016/S0306-4522(98)00289-9

van Buel, E. M., Sigrist, H., Seifritz, E., Fikse, L., Bosker, F. J., Schoevers, R. A., … Eisel, U. L. (2017). Mouse repeated electroconvulsive seizure (ECS) does not reverse social stress effects but does induce behavioral and hippocampal changes relevant to electroconvulsive therapy (ECT) side-effects in the treatment of depression. PLOS ONE, 12(9), e0184603. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184603

Vann Jones, S., & McCollum, R. (2019). Subjective memory complaints after electroconvulsive therapy: systematic review. BJPsych Bulletin, 43(2), 73–80. https://doi.org/10.1192/bjb.2018.45

Vasavada, M. M., Leaver, A. M., Njau, S., Joshi, S. H., Ercoli, L., Hellemann, G., … Espinoza, R. (2017). Short- and Long-term Cognitive Outcomes in Patients With Major Depression Treated With Electroconvulsive Therapy. The Journal of ECT, 33(4), 278–285. https://doi.org/10.1097/YCT.0000000000000426

Verwijk, E., Obbels, J., Spaans, H. P., & Sienaert, P. (2017). [Doctor, will I get my memory back? Electroconvulsive therapy and cognitive side-effects in daily practice]. Tijdschrift Voor Psychiatrie, 59(10), 632–637. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29077139

Weisz, V. I., & Argibay, P. F. (2012). Neurogenesis interferes with the retrieval of remote memories: Forgetting in neurocomputational terms. Cognition, 125(1), 13–25. https://doi.org/10.1016/j.cognition.2012.07.002

Wennström, M., Hellsten, J., Ekdahl, C. T., & Tingström, A. (2003). Electroconvulsive seizures induce proliferation of NG2-expressing glial cells in adult rat hippocampus. Biological Psychiatry, 54(10), 1015–1024. https://doi.org/10.1016/S0006-3223(03)00693-0

Wesnes, K. A., Annas, P., Basun, H., Edgar, C., & Blennow, K. (2014). Performance on a pattern separation task by Alzheimer’s patients shows possible links between disrupted dentate gyrus activity and apolipoprotein E ∈4 status and cerebrospinal fluid amyloid-β42 levels. Alzheimer’s Research & Therapy, 6(2), 20. https://doi.org/10.1186/alzrt250

Yassa, M. A., & Stark, C. E. L. (2011). Pattern separation in the hippocampus. Trends in Neurosciences, 34(10), 515–525. https://doi.org/10.1016/j.tins.2011.06.006

Yasuda, M., Johnson-Venkatesh, E. M., Zhang, H., Parent, J. M., Sutton, M. A., & Umemori, H. (2011). Multiple Forms of Activity-Dependent Competition Refine Hippocampal Circuits In Vivo. Neuron, 70(6), 1128–1142. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.04.027