Ketamine als antidepressivum: hoe werkt het?

Een groot probleem van de antidepressiva die we op dit moment hebben is dat hun effect enkele weken op zich laat wachten en dat lang niet alle patiënten erop reageren [1]. Ketamine zou hierin een oplossing kunnen bieden. Ketamine is een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor antagonist die in 1962 op de markt kwam als anestheticum. Sinds enige jaren is duidelijk geworden dat ketamine bij lagere dosering  [IV?] antidepressief zou kunnen werken [2-5]. Joeri Tijdink schreef er in 2014 voor De Jonge Psychiater al een stukje over [6].

Het antidepressieve effect treedt in de meeste studies al binnen een uur op, houdt een week aan en is krachtig (Cohen’s d van rond de 1). Er is geopperd dat het antidepressieve effect ontstaat doordat ketamine de NMDA receptor blokkeert. Ketamine kent twee stereo-isomeren [7]. De linksdraaiende stereo-isomeer (S)-ketamine heeft een 3 tot 4 maal sterkere affiniteit voor de NMDA-receptor dan de rechtsdraaiende variant, (R)-ketamine. Dit in ogenschouw nemende, zou (S)-ketamine een sterker antidepressief effect moeten sorteren, maar volgens Panos Zanos en collega’s is dat niet het geval.

 

Bespreking

Zij publiceerden recent een artikel in Nature over een rattenstudie waarin ze lieten zien dat niet ketamine zelf, maar één van de metabolieten van (R)-ketamine (de zwakkere NMDA-antagonist) verantwoordelijk lijkt te zijn voor het antidepressieve effect [8]. (S) en (R) ketamine  werden met elkaar vergeleken in drie depressiemodellen. (R)-ketamine bleek in alle 3 de tests een potenter antidepressief effect te hebben dan (S)-ketamine.

Fig 1. (S) vs (R) ketamine in de learned helplessness test

Ketamine Figure1 320

 

Het effect van (R,S)-ketamine (dat zowel de (R)als (S) variant bevat) werd vergeleken in mannetjes- en vrouwtjesratten. Het effect bleek groter te zijn in vrouwelijke ratten, waarbij een grotere concentratie (2S, 6S; 2R, 6R)-hydroxynorketamine (HNK) gevonden dan bij mannetjes. Dit suggereert dat (2S, 6S, 2R, 6R)-HNK verantwoordelijk was voor het antidepressieve effect.

Fig 2, de (2S, 6S; 2R, 6R)-HNK concentratie in mannetjes- en vrouwtjesratten.

Ketamine figure2 320

 

Na chemische aanpassingen aan ketamine die zorgden dat ketamine niet door de lever werd omgezet in een andere stof (2S, 6S; 2R, 6R)-HNK) , werd geen antidepressief effect meer gevonden. In een vervolgexperiment werd gevonden dat (2R, 6R)-HNK sterker antidepressief was dan (2S, 6S)-HNK.

Fig 3, het antidepressieve effect van de verschillende ketamine metabolieten in de learned helplessness test

Ketamine figure3 320

 

Besluit

Het mooie van deze studie is dat het laat zien dat het antidepressieve effect van ketamine niet door ketamine zelf komt, maar door een afbraakproduct (de (2R, 6R)-metaboliet). Omdat deze omgezette stof niet aan de NMDA receptor bindt maar aan de verwante AMPA receptor, lijkt het antidepressieve effect van ketamine niet door blokkade van de NMDA-receptor te komen. Wat ook gunstig is, is dat deze actieve metaboliet afkomstig is van (R)-ketamine. (R)-ketamine heeft een zwakkere NMDA-affiniteit met minder hallucinatoire  en dissociatieve bijwerkingen. Deze studie is belangrijk omdat het resultaat aanwijzingen geeft hoe in de toekomst onderzoek naar (R)-ketamine en haar metabolieten gedaan zou moeten worden. Een probleem is echter wel dat dit een rattenstudie betrof, wat niet direct naar de menselijke praktijk te vertalen is. Of het lukt is de vraag, maar een nieuwe generatie goed werkende antidepressiva met een gunstig bijwerkingenprofiel zou zeer welkom zijn om onze patiënten te behandelen.

 

Referenties

1. Rush, A.J., et al., Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry, 2006. 163(11): p. 1905-17.

2. Berman, R.M., et al., Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry, 2000. 47(4): p. 351-4.

3. Murrough, J.W., et al., Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry, 2013. 170(10): p. 1134-42.

4. Zarate, C.A., Jr., et al., Replication of ketamine's antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry, 2012. 71(11): p. 939-46.

5. Zarate, C.A., Jr., et al., A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry, 2006. 63(8): p. 856-64.

6. Tijdink, J., Ketamine, the new kid in town. De Jonge Psychiater, 2014.

7. Ketamine. Wikipedia.

8. Zanos, P., et al., NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 2016.