Zeven doorbraken in de moleculaire basis van psychiatrische stoornissen (2)

(Leestijd: 2 - 4 minuten)
genetics

In december 2018 zijn er zeven artikelen ‘back-to-back’ gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Science over de pathogenese van psychiatrische stoornissen. Eén artikel in Science is natuurlijk al prachtig. Een droom voor elke onderzoeker. Maar zeven artikelen die allemaal op elkaar aansluiten in één keer publiceren? Dat is ongekend. Wat staat er dan in dat het zo bijzonder maakt?

 

Vandaag het tweede artikel: Neuron-specific signatures in the chromosomal connectome associated with schizophrenia risk

 

 

  

De zeven artikelen in Science (zie referenties onderaan) beschrijven onderzoek van het PsychEncode consortium. Dit consortium heeft zich als doel gesteld om te begrijpen hoe de geïdentificeerde genetische risicofactoren voor psychiatrische ziekten hersenontwikkeling en hersenfunctie beïnvloeden. Voor dit onderzoek werd hersenmateriaal van 2000 individuen op verschillende manieren onderzocht en dit werd weer gekoppeld aan de genetische risicofactoren.

De inhoud van deze artikelen is, net als de materie waarover ze gaan, uiterst complex. Begrippen als noncoding RNA, eQTL, chromosomal connectomes, epigenome landscapes, differential splicing, vliegen de lezer om de oren. Voor wie het wat te ver gaat om in deze donkere dagen met deze editie van Science lekker voor het haardvuur te kruipen, zullen we ze in de maand maart 2019 één voor één samenvatten.  We zullen hierbij proberen om de hoofdboodschap simpel uit te leggen zodat elke psychiater, jong dan wel oud, kan meegenieten.   

 

Neuron-specific signatures in the chromosomal connectome associated with schizophrenia risk

Achtergrond en doel: Er zijn talrijke genetische varianten die geassocieerd zijn met schizofrenie. De meeste varianten liggen buiten de regio’s die coderen voor een eiwit. Deze varianten kunnen de genexpressie van een naburig gen in het genoom versterken of onderdrukken en zo een rol spelen bij de ziekte. Naast de lineaire structuur van het genoom zijn er ook drie dimensionele genoomstructuren (3DGs) die hierbij van belang zouden kunnen zijn. Voorbeelden hiervan zijn  chromosomale conformaties en topologisch geassocieerde chromatine domeinen. Hierdoor kan een genetische variant genexpressie beïnvloeden van een gen in een totaal andere regio op hetzelfde chromosoom, maar ook van genen op een ander chromosoom. Dit wordt het chromosomale connectoom genoemd. Het doel van dit artikel was om te kijken naar de rol van 3DGs in het genetisch risico op schizofrenie.

Methode: Er werd gebruik gemaakt van een celmodel waarbij de auteurs in het laboratorium stamcellen lieten uitgroeien tot neuronale voorloper cellen en deze uiteindelijk lieten differentiëren tot neuronen of gliacellen. Tijdens de ontwikkeling van deze cellen werden de veranderingen in 3DG gemonitord en werd ingezoomd op schizofrenie risico loci. 

Uitkomst: Differentiatie van neuronen en gliacellen is geassocieerd met 3DG veranderingen, waaronder ‘pruning’ en de novo formaties van chromosomale loops. Er werden 3D chromosomale interacties gevonden tussen risicovarianten voor schizofrenie en andere genetische regio’s welke “risk-locus connect” werden genoemd. Deze chromosale interacties werden significant vaker gezien in neuronen en voorloper cellen van neuronen dan in gliacellen. De auteurs lieten vervolgens aanwijzingen zien dat deze interacties van belang zijn voor gen expressie.   

Wat betekent dit: Het was al bekend dat bepaalde delen van het genoom met schizofrenie geassocieerd zijn wanneer men het genoom lineair afleest. Dit onderzoek laat zien dat deze risicovarianten voor schizofrenie ook transcriptie zouden kunnen reguleren van genen in heel andere regio’s en dat dit specifiek is voor verschillende celtypes. Oftewel, deze studie vond aanwijzingen voor een driedimensionale interactie van het genoom in gebieden die geassocieerd zijn met de kwetsbaarheid voor schizofrenie. 

 

Referenties (met link origineel artikel en DJP bespreking)

  1. An, J.-Y. et al. Genome-wide de novo risk score implicates promoter variation in autism spectrum disorder. (Origineel ; DJP)
  2. Rajarajan, P. et al. Neuron-specific signatures in the chromosomal connectome associated with schizophrenia risk. (Origineel ; DJP)
  3. Amiri, A. et al. Transcriptome and epigenome landscape of human cortical development modeled in organoids. (Origineel ; DJP)
  4. Gandal, M. J. et al. Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder. (Origineel ; DJP)
  5. Zhu, Y. et al. Spatiotemporal transcriptomic divergence across human and macaque brain development. (Origineel ; DJP)
  6. Wang, D. et al. Comprehensive functional genomic resource and integrative model for the human brain. (Origineel ; DJP)
  7. Li, M. et al. Integrative functional genomic analysis of human brain development and neuropsychiatric risks. (Origineel ; DJP)