Genetics

De droom van farmacotherapie op maat

Hoe weet een psychiater eigenlijk welk antidepressivum voor welke patiënt gaat werken? En welke werkende dosering zo min mogelijk bijwerkingen geeft? Het antwoord is eigenlijk best knullig: dat weten we eigenlijk niet goed. In de praktijk is dat toch grotendeels trial-and-error op basis van het beschikbare bewijs: we proberen het zo goed mogelijk te doen. Waarom een patiënt veel baat heeft bij antidepressivum A maar niets aan antidepressivum B heeft met een identiek profiel (bijvoorbeeld 2 SSRI’s), tsja, daar snappen we nog niet veel van. In de praktijk is dat wel een probleem: antidepressiva zijn helaas lang niet altijd voldoende effectief of geven soms veel bijwerkingen. Kijk bijvoorbeeld maar naar STAR*D: een derde van de patiënten met depressie reageert onvoldoende op een reeks antidepressiva. Farmacotherapie op maat is daarom een zeer relevant onderwerp voor de klinische psychiatrische praktijk.

 

De potentie van de farmacogenetica

Het lijkt bijna niet meer van deze tijd om bij iedereen hetzelfde te doen. Precision medicineis sterk in opkomst. Medicijnen op maat – dat klinkt goed, en de one-size-fits-all aanpak is velen terecht een doorn in het oog. Maar bij individuele patiënten gericht kiezen voor het antidepressivum of antipsychoticum dat het beste werkt en minder bijwerkingen geeft: hoe doe je dat? 

Farmacogenetica is één mogelijke manier om daar handen en voeten en aan te geven. Door bepaling van iemands DNA kun je zien hoe actief de metaboliserende CYP-enzymen zijn in de lever – dat varieert van zeer langzaam tot zeer snel. [NOOT: farmacogenetica gaat niet allen over genetische variatie in de farmacokinetiek (CYP-enzymen) maar kan ook gaan over farmacodynamiek (genetische variatie van serotonine- op dopaminereceptoren bijvoorbeeld), maar dat laat ik in dit artikel even buiten beschouwing]. Voor deze nieuwe tak van sport is in de psychiatrie steeds meer aandacht. Veel psychiatrische geneesmiddelen – waaronder antidepressiva en antipsychotica - worden namelijk door CYP-enzymen (bv CYP2D6, CYP3A4 en CYP1A2) in de lever afgebroken tot actieve of inactieve metabolieten. Met name CYP2D6 speelt vaak een rol, kijk maar naar bijvoorbeeld antidepressiva (voor een uitgebreide lijst zie Flockheart):

Farmacogenetica figure1

 

Voor veel psychofarmaca is de activiteit van CYP-enzymen dus uitermate relevant. Toch is het bepalen van activiteit ervan (d.m.v. farmacogenetica) alleen relevant als er tussen mensen ook voldoende variatie is in CYP activiteit - en daarmee dus verschillen hoe snel een geneesmiddel wordt afgebroken in de lever. Dat blijkt ook zo te zijn: tussen mensen is de activiteit van CYP-enzymen van nature best verschillend. Dit wordt deels gedreven door variatie in iemands DNA. Kijk maar naar de activiteit van bijvoorbeeld CYP2D6 (Kaukasisch). Ook al zijn de echt extreme groepen niet heel groot, er zit toch best wat verschil.

 

Farmacogenetica figure2

 

Als je weet welke CYP-enzymen belangrijk zijn voor een specifiek antidepressivum, en je weet hoe actief dat CYP-enzym voor een individu is, is het dan bingo? Dat hoef je iemand alleen maar te genotyperen en in kaart te brengen hoe actief de CYP-enzymen zijn. Daarna zou je gerichter moeten kunnen zeggen welke antidepressivum of antipsychoticum de meeste kans van slagen heeft en hoe hoog je moet doseren. Over de potentie van de farmacogenetica hoeven we weinig discussie te hebben: die is groot. Het is een klinisch relevant probleem, een intuïtieve aanpak door genotypering en mogelijk een grote impact. 

Maar het klinkt bijna too good to be true. Recent hoorde ik van een PAAZ die standaard voor al hun patiënten een CYP-genenpaspoort liet bepalen. Zijn we al zover dan? Not so fast – implementatie komt pas nadat er voldoende bewijs is. Er moet dan ook echt boter bij de vis: wat is het bewijs dat famacogenetica tot betere resultaten leidt in de praktijk? Laten we het bewijs nader bekijken. De kernvraag is: geeft farmacogenetica meer kans op een respons op behandeling met medicatie en minder kans op bijwerkingen, en is dat bij iedereen of bij een geselecteerde (kleine) groep? 

 

 

Waarom we kritisch moeten zijn en hard bewijs zoeken

Als we farmacogenetica naar de psychiatrische praktijk willen brengen, dan is overtuigend bewijs van goede kwaliteit essentieel. Dat betekent dat farmacogenetica-studies in de psychiatrie aan bepaalde methodologische eisen moet voldoen: prospectief, gerandomiseerd, voldoende groot, dubbel geblindeerd, een goede vergelijkende behandeling (niet care as usual – iets doen werkt altijd beter dan nietsdoen), rekening houden met ernst van ziekte en andere medicatie. Kortom: een flinke lijst. Bovendien moet er rekening gehouden worden met conflicterende belangen in de studies omdat commerciële bedrijven grote belangen hebben in deze nieuwe tak van sport – met alle financiële belangen van dien.

 

 

De wetenschappelijke basis van farmacogenetica in de psychiatrie

Het staat buiten kijf dat variatie in CYP-enzymen leiden tot andere concentraties van geneesmiddelen in het bloed, in ieder geval op korte termijn. Deze plasmaconcentraties zijn niet 1-op-1 te vertalen naar behandelrespons – die relatie ligt een stuk ingewikkelder. Toch kan je zeggen dat er op dit moment proof-of-concept is voor farmacogenetica voor CYP2D6 en CYP2C19 (niet voor CYP3A4 en CYP1A2). Ze zijn inmiddels ook opgenomen in de voorschrijfssystemen en apotheekinformatiesystemen, en bij (ernstige) bijwerkingen en evt. uitblijven van respons genotypering overwogen worden. Maar laten we het bewijs eens nader bekijken aan de hand van harde uitkomsten: beter resultaat en minder bijwerkingen door het gebruik van farmacogenetica. Bij het bekijken van de literatuur valt op dat er weinig studies zijn, en de studies die er al zijn vaak kampen met methodologische problemen en conflicts of interest.

 

Zo vond Zubenko et al in JAMA Psychiatry 2018 in totaal 10 farmacogenetica studies voor antidepressiva bij depressie. Bij alle studies waren er grote methodologische problemen:

 

Farmacogenetica figure3

 

De meeste onderzoeken waren klein, controlegroepen niet goed gematched op factoren die de respons beïnvloeden. Dat gaat onder andere over leeftijd, geslacht, type depressie en medische en psychiatrische comorbiditeit, middelenmisbruik, ernst van de ziekte, sociale en familiegeschiedenis, huidige medicatie en eerdere behandeling. De meeste studies werden niet adequaat gecontroleerd en geblindeerd. Zonder randomisatie en blindering is het risico op een groot placebo-effect erg groot. Bovendien waren voorschrijvers vaak geen psychiaters, en was de gekozen medicatie lang niet altijd volgens de laatste inzichten en richtlijnen.

 

Een ander overzicht van Rosenblat et al vond in 2017 in J Clin Psychiatry slechts 5 relevante studies naar farmacogenetica bij het gebruik van antidepressiva bij depressie, met veel overlap met Zubenko. We lezen mee:

The current review identified a limited number of studies that have evaluated the impact of pharmacogenomic testing on clinical outcomes in MDD subjects. Two open-label, nonrandomized, prospective cohort studies suggested a positive effect of GeneSight pharmacogenomic testing on clinical outcomes; however, the lack of randomization and blinding was a significant methodological limitation identified in both of these studies.Further, the only randomized, controlled, and double-blinded clinical trial using GeneSight did not find a statistically significant difference in response or remission rates when comparing subjects with pharmacogenomic testing versus subjects without testing. One randomized, controlled, double-blinded clinical trial using CNSDose found significantly increased remission rates at the end of a 12-week trial when using the pharmacokinetic interpretive report to guide antidepressant dosing. However, these promising results have yet to be independently replicated.

Mmm, dat klinkt niet heel sterk. En over de bias?

In all of the included studies, significant bias was identified. The majority of studies were not randomized or blinded. All studies had industry funding and frequently had authors with significant conflicts of interest. Further, regulations for external monitoring of studies assessing genetic testing are absent as compared to the ample external monitoring of clinical drug trials. In clinical drug trials, regulatory agencies may directly reanalyze raw data and visit study sites. At the current time, no such regulations exist for studies assessing the utility of pharmacogenomic testing.

 

Nog een andere studie uit 2016: Dubovsky bekeek min of meer dezelfde studies en kwam tot dezelfde kritische discussie:

Using genotype to predict response to medications is even more problematic. Pharmacogenetic studies have been conducted in normal subjects or patients who are not taking other medications and who do not have other illnesses, limiting extrapolation to most clinical settings [33,34]. Most studies do not control for the effect on the expression of CYP450 and other genes of age [27], ethnicity [30], smoking [30,34], and use of substances such as alcohol, hormones, St. John's wort, caffeine, cabbage, and grapefruit juice [30]. Genetic studies of treatment outcome have not measured nonadherence [57], but as the rate of nonadherence increases in any population, statistical power to detect a genotype effect decreases substantially [1]. Active metabolites with their own metabolic pathways may enhance or interfere with therapeutic or toxic effects predicted by the presumed metabolism of the parent drug [59,60]. In most instances, more than one genetic factor affects drug levels and disposition [3], and interactions between these factors can be difficult to predict.

 

Als laatste de meest recente en uitgebreide studie van Zeier uit 2018. Die doet het op basis van al het beschikbare bewijs (veel overlap met de eerdere overzichtsstudies) nog eens dunnetjes over:

Clinicians must evaluate each commercially available combinatorial pharmacogenetic tool according to the results of a few clinical trials in which they were tested and from post hoc retrospective analysis of data from a few flawed trials. The available literature on combinatorial pharmacogenetic products suffers from publication bias, because some products garner more investment than do others, and questions about scientific integrity are inherent in studies conducted by or reports authored by personnel with significant financial interests in the outcome. Although some of the preliminary published data sound promising, particularly with regard to the CYP450 gene variants and side effect burden, we conclude that there is insufficient evidence to support widespread use of combinatorial pharmacogenetic decision support tools at this point in time.

Kortom: het bewijs voor farmacogenetica in de psychiatrie bestaat uit een beperkt aantal methodologisch gemankeerde studies met een klein aantal patiënten dat bovendien kampt met grote commerciële belangenverstrengeling. In al deze kritische studies worden bovendien vraagtekens gezet of farmacogenetica (o.b.v. commerciële tests) wel kosteneffectief is. En waarom zou je überhaupt geld uitgeven aan iets wat tot nu toe onvoldoende bewezen is?

 

 

Spiegelbepalingen voor tricyclische antidepressiva en clozapine

Daarbij komt nog eens dat voor tricyclische antidepressiva en clozapie we al geruime tijd bepalen hoe hoog de concentratie in het bloed is (therapeutic drug monitoring, TDM). Waarom zou je farmacogenetica doen als je kwantitiatief precies kunt meten wat er in het bloed gebeurt? Dat gebeurt bij TCA’s zoals clomipramine en nortriptilyne maar ook bij clozapine (en ook bij haloperidol is dat mogelijk). Je kunt dan nauwkeurig weten wat je met de dosering moet doen op basis van de spiegel. Natuurlijk, het moet wel een 12-uursspiegel zijn (maar niet altijd - zie ook Tijdschrift voor Psychiatrie, en je weet niet vooraf welke dosering nodig is, maar toch: TDM is op dit moment betrouwbaarder en nauwkeuriger dan de beschikbare farmacogenetische testen. 

 

Je kan met farmacogenetica natuurlijk ook schaden

Bovendien is er nog een belangrijk punt: je kan met farmacogenetica ook echt schade doen.  Door onjuiste interpretatie van de resultaten, ondeskundig gebruik, of het feit dat de wetenschappelijke beperkingen onvoldoende in acht worden genomen. Zo beschrijft Rahman in 2017 een mooie case report waarin op basis van farmacogenetica-uitslagen wordt afgeraden om clozapine te starten. Toch werd besloten om dit expiciete advies te negeren en toch clozapine te geven, met uitstekend resultaat: een snelle vermindering van de psychose met weer mogelijkheden om zelfstandig te wonen. Duidelijk is dat je wel sterk in je schoenen moet staan om dit soort adviezen te negeren, en tegelijk dat deze adviezen ook echt schadelijk kunnen zijn. Je kunt met de huidige stand van zaken ook echt het verkeerde antidepressivum of antipsychoticum kiezen.

Bovendien duurt het bepalen van farmacogenetica natuurlijk even en kan het tot vertraging van de behandeling leiden. Maar misschien nog wel belangrijker: het kan een gevoel van schijnzekerheid geven. Dat kan zorgen dat de anamnese en evaluatie van de effecten minder zorgvuldig gebeuren en dat teveel nadruk komt op een lijst adviezen van het farmacogeneticapaspoort. Bovendien moet een behandelaar beschikken over een goed overzicht van alle gebruikte medicatie (ook die in het verleden werd gebruikt) en moet hij/zij structureel monitoren op bijwerkingen en dit ook vastleggen. Het is maar de vraag of dit in de praktijk in de GGZ/psychiatrie ook daadwerkelijk gebeurt.

 

 

Andere relevante factoren in de respons op medicatie 

Ook moeten we de rol van farmacogenetica niet overschatten. Het is immers maar één van de factoren die invoed heeft op respons op medicatie. Je zou het bijna vergeten: ook geslacht, leeftijd, ernst van ziekte, comorbiditeit, alcoholgebruik, dieet, hormonen, algemene gezondheid en eerdere behandelingen spelen ook een rol in de respons op behandeling.

 

 

Wat moeten we nu met farmacogenetica in de psychiatrische praktijk

De stand van zaken is wat mij betreft duidelijk: de wetenschappelijke basis voor farmacogenetica is wankel om het met vertrouwen naar de praktijk te brengen. Dat betekent niet dat dit in de toekomst niet zou kunnen veranderen, en de potentie van farmacogenetica is er zeker. Er is proof-of-concept voor CYP2D6 en CYP2C19, zodat je vooral bij veel en ernstige bijwerkingen genotypering kunt overwegen (proof-of-concept voor werkzaamheid is m.i. veel zwakker). Maar met mager bewijs, veel haken en ogen, en bovendien het risico van schade en risico’s, is het nog te vroeg om farmacogenetica als onderdeel van de psychiatrische praktijk te zien. Maar uitspraken dat iedereen die psychiatrische medicatie krijgt standaard zou moeten worden getest op farmacogenetica zijn op dit moment meer een wens dan gestoeld op hard bewijs. Wellicht dat het voor academische centra anders ligt, maar daar zou farmacogenetisch onderzoek altijd aan een wetenschappelijke vraag gehangen moeten worden. 

Voor veel psychiaters zal nauwkeurig volgen van patiënten bij het gebruik van medicatie rationeler zijn dan het gebruik van farmacogenetica. Natuurlijk, bij veel bijwerkingen op verschillende antidepressiva is farmacogenetica te overwegen. Maar bij onvoldoende respons op medicatie kan ook óf de dosering aangepast worden óf een ander geneesmiddel te gekozen worden dat via andere CYP-enzymen wordt gemetaboliseerd. En bij geneesmiddelen die we doseren op geleide van de spiegel is het zinvol om vooral daarop af te gaan. 

Psychiaters moeten in de klinische praktijk omgaan met twijfel en conflicten, maar toch lijkt de twijfel watte verdwijnen als het gaat om nieuwe technologische ontwikkelingen die we te snel willen omarmen. De hoop dat farmacogenetica de klinische praktijk zal helpen mag gekoesterd worden, maar te snelle en brede toepassing waarvan nog niet is aangetoond dat het werkt zal meer kwaad dan goed doen. Laten we het kind niet met het badwater weggooien.