Autismegenen: de eerste resultaten van sequencing.
- Post 09 juni 2012
- By Jurjen Luykx
Drie studies in Nature van de afgelopen weken rapporteren de eerste resultaten van exome-sequencing in autisme. Exome-sequencing houdt in dat het hele exoom (1% van het genoom) door recent ontwikkelde technieken in beeld wordt gebracht. Het eerste exoom-project voor een psychiatrisch ziektebeeld werd ongeveer een jaar terug gepubliceerd. Alle drie de studies onderzochten ongeveer 200 patiënten en ongeveer twee keer zoveel controles (van wie een deel familieleden). Ze brengen interessante bevindingen aan het licht over deze meest genetische psychiatrische aandoening. Het ging in de studies om de novo mutaties, d.w.z. mutaties die niet bij de ouders terug te vinden zijn.
De eerste studie ontdekt een achtergrond van epidemiologische verschijnselen: markers in mutaties van autismepatiënten kwamen vaker van de vader (verklarende waarom autisme vaak van vader op zoon wordt overgebracht) en hoe ouder de leeftijd van de vader, hoe meer de novo mutaties bij het aangedane kind. Hoewel het aantal mutaties tussen autismekinderen en gezonden niet verschilde, paste 39% van de bij autisme betrokken genen in een netwerk van genen die vaak eerder met autisme zijn geassocieerd: de ß-catanin/chromatin remodeling pathway.
De tweede studie laat zien dat pathogene mutaties (nonsense en splice site) vaker voorkomen in autismepatiënten dan in controles. Nonsense mutaties zijn puntmutaties die leiden tot een prematuur stopcodon waardoor het eiwit verandert. Splice-site mutaties zijn deleties rondom RNA splice sites waardoor intronen in het mRNA worden betrokken, waardoor ook vaak afwijkende eiwitten ontstaan. Ook deze studie vond een positieve correlatie tussen het aantal de novo mutaties bij patiënten en de leeftijd van de vader. Tenslotte was het aantal gemuteerde genen dat tot expressie komt in het brein duidelijk groter in patiënten dan in controles.
De derde studie bevestigt tevens de correlatie tussen leeftijd van de vader en het aantal mutaties, maar vindt geen verhoogde kans op schadelijke mutaties in patiënten. Wel werd grotere connectiviteit gezien in de genen die bij patiënten werden gevonden dan in de genen die bij controles mutaties vertoonden, hetgeen interacties tussen autismegenen suggereert.
Samengevat vinden alle drie de studies een correlatie tussen de leeftijd van de vader en het aantal de novo mutaties bij het aangedane kind en wijzen de data op behoorlijke locusheterogeniteit (veel verschillende genen en/of loci betrokken bij autisme). De auteurs noemen wel enkele genen waarvan ze vermoeden dat deze meer kans op autisme geven: CHD8, NTNG1, GRIN2B, LAMC3, SCN1A en SCN2A. Een eerste stap om helderheid te krijgen over de genen en de pathways die duidelijk meer kans op autisme geven, zal zijn meer patiënten te sequencen en daarna een meta-analyse uit te voeren. Bovendien wordt whole-genome sequencing steeds goedkoper en kunnen daarmee ook de introns die soms belangrijke promotorregio's bevatten in kaart worden gebracht.
